大澤鄉起義后，項梁為會稽郡守，項羽為副將，在此地召集精兵反秦。公元前208年，項梁接受范增的建議擁立楚懷王的孫子熊心為楚王，自己則號為武信君。隨后，項梁還讓張良找來過去韓國的公子韓成，立他為韓王，幫助楚軍拿下了不少城池。同年九月，項梁在東阿擊敗了章邯的軍隊，領兵西進準備在定陶繼續攻打秦軍。此時，劉邦與項羽在雍丘與秦軍交戰，大敗秦軍，并斬殺三川郡守李由。項梁知曉后，對秦軍更加輕視，相信自己一定會勝了秦軍。不料，秦二世調動大軍協助章邯在定陶攻打楚軍，結果楚軍大敗，項梁也戰死。

項梁在秦末起義戰爭中，消磨秦軍主力，頗有功勞。遺憾的是，最后因驕兵輕敵而兵敗身死。