黃巾軍起義時，東阿縣縣丞王度反叛朝廷響應黃巾軍，程昱帶領百姓守住城門，并擊敗了王度。公元192年，兗州刺史劉岱征召程昱為己用，程昱沒有答應。在劉岱被黃巾軍斬殺后，曹操兵臨兗州，在與程昱交談之后，任命程昱為壽張縣令。曹操征徐州時，張邈、陳宮趁曹操南下之機在兗州發起叛亂，程昱奔走各縣穩定人心，在荀彧與夏侯惇等人共同努力下，成功保住了鄄城三地，程昱也因功被封為東平國相。漢獻帝遷往許都后，任命程昱為尚書。劉備失去徐州后，程昱勸曹操殺掉前來歸附的劉備，但曹操不聽。在袁紹南侵時，程昱帶著七百士兵守衛鄄城，成功阻擋了袁紹的進攻。公元220年，程昱逝世，享年八十歲。

程昱是曹操手下為數不多的文武全才，多次在危難關頭立下大功，深受曹氏父子的信賴和倚重。